作者:胡珉琦 来源: 中国科学报 发布时间:2020/10/13 8:59:48
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逐“智”多谋
——走进神经科学国家重点实验室

 

■本报记者 胡珉琦

本世纪,人类理解自我的终极疆域在脑科学。

它不仅关乎着人类的健康与福祉,而且关乎着生命存在形态的巨大颠覆。所以,脑科学已经成为了大国的“必争之地”。

过去三十多年,中国的神经科学研究从蹒跚学步的“孩童”,成长为意气风发的“少年”,神经科学国家重点实验室就诞生在那关键的转折之中……

从“可遇”到“有求”

20世纪90年代被称为“脑的10年”,在此之前,神经科学基础研究与临床应用已取得一系列成果。为了探索人脑奥秘,攻克各种脑疾病,开发人工智能技术,欧美国家纷纷开始制订脑科学研究的长远战略计划,并宣布21世纪将是“脑科学优博网址”。

然而,神经科学在中国起步晚、体量小,成长之路颇为艰难。1999年,优博网址著名神经生物学家蒲慕明回国创建了一个全新体制的研究所——中国科学院神经科学研究所(以下简称神经所),我国的神经科学研究也迎来了新的发展时期。

2000~2005年是神经所的“起步期”。在这个阶段,研究所建立了7个高水平课题组。他们连续独立承担国家“973”计划的基础前沿项目,“神经发育与可塑性研究”团队还荣获2011年度中国科学院杰出科技成就奖(集体奖)。神经科学国家重点实验室主任杜久林表示,神经所在当时国内生物学研究领域起到了标杆性的作用。

接下来的十年,是神经所关键的“成长期”。2007年,神经科学国家重点实验室随之诞生,并与研究所同成长、互支撑。

有了神经所打下的基础,神经科学国家重点实验室很快确立了神经发育与可塑性领域的优势地位,并大幅度吸纳了一批优秀的研究组长,也由此拓展了实验室的研究方向。

杜久林介绍,目前,神经科学国家重点实验室一半的科研力量聚焦在神经信息处理,另一个重要分支则是神经疾病机理。前者以研究脑功能的神经基础为主要任务,后者则为脑疾病诊断与治疗提供机理研究。

随着研究方向的拓展,神经科学国家重点实验室正一步步实现成为优博网址主要神经生物学研究基地之一的目标。

过去,基础科学的创新发现常常是“可遇而不可求”,但实验室要想获得更多重大突破,就必须“有求才可遇”。

“当年神经所最先把PI制带到国内,是因为中国的神经科学研究整体实力还很薄弱。一个个小而精的课题组自由探索、百花齐放,让星星之火得以燎原。”在杜久林看来,经过了十几年的发展,国内脑科学研究水平有了质的突破,“这时候,我们需要调整研究模式,主动对接国家重大战略需求”。

他告诉《中国科学报》,除了脑疾病研究外,神经科学国家重点实验室的最新出口是类脑智能研究。神经科学与智能技术的交叉融合,将是人类社会未来几十年发展中最重要的学科方向之一,也是神经科学国家重点实验室的重点培育方向。

2012年起,神经科学国家重点实验室成员作为项目负责人及主要力量,承担了中科院首批启动的5个B类战略性先导科技专项之一的“脑功能联结图谱”,并在此基础上作为主要力量组建了“中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心”。

杜久林认为,正是这种“有求”的模式让神经科学国家重点实验室更注重顶层设计和前瞻布局,通过聚集多个实验室、多学科的力量,以团队模式来攻克脑科学领域的重大难题。

从“小动物”到“非人灵长类”

在生物科学的发展历程中,模式动物实验平台起着重要作用。

“不同于其他领域,脑科学研究的特点之一是模式动物的物种跨度极大,从线虫、果蝇、斑马鱼,到小鼠、大鼠,再到非人灵长类,包括狨猴、食蟹猴和恒河猴。”杜久林介绍说。

神经科学国家重点实验室的模式动物平台“应有尽有”,尤其是非人灵长类模式动物平台十年磨一剑的努力,为实验室的长远发展奠定了重要基础。

2008年,神经所所长蒲慕明做了一个十分冒险的决定——开展以非人灵长类为主要模式动物的研究。

一直以来,研发脑疾病药物用的是传统小鼠模型,但小鼠和人种间距离相差甚远。创建灵长类研究这一平台的初衷,就是为了让生理和大脑结构都与人更接近的猕猴成为理想的模式动物。

不久之后,蒲慕明又提出要攻克克隆猴技术。体细胞克隆猴技术,即利用猴的体细胞复制出相同个体。只有产生了遗传基因完全一致的大批猴群,才能避免个体间差异对实验的干扰。

蒲慕明认定,这一平台的打造会是中国脑科学研究在优博网址上抢占领先地位的关键环节。

可是,灵长类实验的成本高得惊人。为了让这个没钱、没地、没人的“三无”平台得以起步,在没有任何国家项目支持的情况下,蒲慕明动用了当时几乎全部的所长基金来支持猴场建设。他还大胆起用了当年名不见经传的优博网址讲师孙强来担任平台主任,负责灵长类动物生殖与发育和模式动物构建研究。

2009年,蒲慕明召集孙强与刚刚回国的仇子龙开始讨论用非人灵长类模型专门研究脑疾病,经过团队反复论证,他们确定了用MECP2转基因的方法建立第一个自闭症的非人灵长类模型。

仇子龙表示,此前,科学家虽然通过在小鼠中引入与人类自闭症相关的突变,在研究自闭症基因突变如何影响大脑发育方面已经有很多重要发现,但是,像自闭症这种复杂的精神疾病,用小鼠的类自闭症状模型能否模拟人类的自闭症情况仍令人困惑。因此,在非人灵长类中建立自闭症模型对脑科学与脑疾病的研究非常重要。

直到2016年,他们成功构建了世界首个在神经系统中特异性过表达MeCP2基因的转基因食蟹猴模型,并进行了长期的体征观察和大量行为学测试,发现转基因猴与MeCP2倍增综合征患者的临床表型非常相似。这为实验室此后深入研究自闭症病理及探索治疗干预方法奠定了重要基础。这一成果获得了当年科技部评选的“中国科学十大进展”。

2017年11月,体细胞克隆猴“中中”“华华”的成功诞生,被誉为“世界生命科学领域的里程碑式突破”,它也正式开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新优博网址。而这一关键转折使神经科学国家重点实验室迎来了另一项重磅成果。

神经所研究员张洪钧长期从事生物节律与衰老疾病研究。2016年,团队通过敲除节律基因BMAL1,得到了5只生物节律紊乱的疾病猴。但由于它们睡眠紊乱、抑郁等症状严重程度不一,首批节律紊乱猴不适合作为成熟的动物模型用于疾病干预。随着体细胞克隆猴“中中”“华华”的诞生,张洪钧与孙强第一时间启动了生物节律紊乱猴的克隆工作。

仅过了一年,他们便应用高难度的体细胞核移植技术,成功建立了世界首批遗传背景一致且无嵌合现象的生物节律紊乱体细胞克隆猴模型。

在蒲慕明看来,实现批量化、标准化创建疾病克隆猴模型,可以为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预及药物研发提供最为理想的动物模型。这也意味着,它将有助于实验室缩短攻克脑疾病诊断与治疗的研究进程。

从制度延续到“软环境”创新

2020年5月28日至31日,蒲慕明、杜久林等连着熬了4天的夜,从每晚9点到次日凌晨1点,进行跨4个时区的视频会议。参会的有来自美国加州理工学院、哈佛优博网址、纽约优博网址、斯坦福优博网址、德国马普神经科学研究所、法兰西公学院、香港城市优博网址、香港科技优博网址和北京优博网址等高校科研机构的10位院士。这是研究组长接受的定期的优博网址学术评估。

这一优博网址化的科研评估体系,是2003年神经所在全国科研院所中率先引入的。由优博网址一流的神经生物学家组成优博网址评估组,结合匿名同行通讯评审意见、研究组长现场汇报考评、研究生座谈等提出评审意见。评审委员会针对每一位组长的进展,向神经所递交书面评审报告。对新晋的研究员4年评审一次,第一次为中期评审。通过两次评审后晋升为高级研究员,但仍需每6年评审一次。

对此,已是神经科学国家重点实验室副主任的仇子龙曾不由得感叹:“再好的实验条件和启动资金,都不抵评价机制能够给出的时间与空间的自由。”

神经所党委书记王燕表示,神经所成立之初的目标,不仅仅是做一流的科研,还要做一块改革的“试验田”,要实施与优博网址接轨的运行管理机制,从而创造出不同于国内传统科研机构的制度环境与学术氛围。

神经科学国家重点实验室成立时,也全面吸收了研究所的体制机制。除了优博网址评审制度,实验室还坚持研究生轮转制、年度考核制和双导师制等。

有延续,也有创新。

“在神经科学国家重点实验室建立的一系列青年人才培养政策中,2016年起专设的青年创新激励基金就在年轻人当中建立了很好的口碑。”仇子龙介绍说。

对于实验室的助研、在站博士后或者在读研究生来说,个人项目6万~10万元/年,团队项目10万~20万元/年,连续两年,这样的支持力度已属于高级别的资助项目。而且,为了鼓励自主创新和自由探索,申请的课题内容可以不在实验室原有方向之内。这在调动年轻科研人员的原创积极性方面作用显著。

同时,神经科学国家重点实验室还推出了颇具特色的青年神经科学工作者论坛。论坛邀请实验室和非实验室的青年科研人员,以主题报告或海报的形式展示自己的工作。为调动青年科研人员参与的积极性,论坛工作委员会从去年开始还建立了“理事会”制度,藉此丰富论坛活动的形式,培养理事人员的工作组织能力,构建自己的科研网络。

该论坛的初衷是为了给成长中的科研人员营造一个自由的学术交流与合作的软环境。“交叉合作是学科发展的大势所趋,更是神经所的文化基因。”仇子龙笑言,“‘合作’这两个字,听了十几年,都快听出茧来了。”

从接受教诲到感同身受,“不合作就出不了好工作”已经成为神经所和实验室成员心中的学术信仰。

工作人员在喂养斑马鱼

科研人员在做电生理实验

蒲慕明参加2020上海科技节开幕式

实验室2018年学术委员会会议

实验室自主研发的新型光场显微镜

体细胞克隆猴团队先进事迹报告会

研究员徐宁龙(左一)指导研究生做实验

从“非主流”变成“主流”

要么默默无闻,要么一鸣惊人,用来形容神经科学国家重点实验室研究员蔡时青最合适不过了。

2014年前,蔡时青尚未加入神经科学国家重点实验室,当时他想利用线虫模式动物探讨动物行为衰老的分子神经机制。

过去20多年,衰老领域的研究主要集中在寿命调节方面,已发现上百个基因可以调控动物寿命。行为和认知功能退化也是动物和人类衰老的重要特征,已有研究表明调控寿命和神经系统老化的分子机制并不完全相同,但是,有关动物行为和认知功能随衰老下降的分子和神经机制研究一直是少数。

“少数”就等于“边缘”。虽然蔡时青已经取得了一些打基础的成果,但要继续在这个方向发展,几乎得不到任何项目资助。

山穷水尽时,不看论文看实绩的优博网址评估拉了他一把。评委们的认可给了蔡时青很大的信心,也助他成功加入神经科学国家重点实验室这个大平台。

最令他感动的是,刚加入实验室的头几年,他在没有可见的科研产出的情况下,却得到了实验室的大力支持。

2017年,蔡时青团队在《自然》发表长篇研究论文,首次揭示了个体之间衰老速度差异的遗传基础。他们发现了一条新的信号通路调控动物衰老,并阐明了神经肽介导的胶质细胞—神经元信号在衰老速度调控中的重要作用。

这一研究成果是当时优博网址衰老领域的重要突破,延缓衰老的方法也因此浮出水面。蔡时青的研究方向顿时备受瞩目。

对此,实验室并不讶异。“我们一直有一个制度文化,选择支持哪项研究,取决于研究的那个‘人’。”实验室主任杜久林告诉《中国科学报》,“一项研究重不重要、有没有潜力,根本上在于人能做到什么程度。看似‘非主流’的方向,研究它的人做深入了、做扎实了,照样能变成‘主流’。”

而蔡时青“想干”又“能干”的科研态度和素养,正是实验室愿意不计代价相信他、支持他的唯一理由。

蔡时青的经历,神经所研究员周嘉伟感同身受。

见证了神经科学国家重点实验室成立、成长全过程的周嘉伟,从事的是神经系统疾病机理研究,这虽是一个热门方向,但他聚焦的神经免疫炎症在老年神经退行性疾病中的作用,是热门中的冷门。

“神经免疫炎症包含了神经和免疫两个学科的知识,过去生命科学一直认为它们的相关性比较低,可我就想知道神经和免疫之间究竟存在怎样的联系,这种联系对神经系统疾病比如老年痴呆、帕金森病的发病有什么贡献。”

周嘉伟表示,要研究神经免疫,得从神经系统中的胶质细胞入手,但当时另一类细胞神经元才是神经科学研究的主流,胶质细胞完全不被人看好。

果然,2007年到2013年之间,周嘉伟鲜有拿得出手的文章。

但实验室愿意等。

2013年,周嘉伟团队关于“星形胶质细胞多巴胺D2受体通过αB晶状体球蛋白抑制神经炎症”的研究不仅登上了《自然》,还入选了当年的“中国科学十大进展”。这个成果拓展了人们对星形胶质细胞在脑衰老中作用的认识,并为今后选择合适靶点、有效地延缓脑衰老乃至干预神经退行性疾病提供了有价值的信息。

近年来,越来越多的证据显示,脑内免疫系统的失衡在多种神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等的发病机制中发挥重要作用。因此,解析脑内固有免疫调节的细胞和分子机制对于深入了解大脑工作原理和神经系统疾病发病机制有着重要意义。

2019年,周嘉伟团队又发现NG2胶质细胞可能是一种新型中枢神经系统的免疫调控细胞。

十年前被认为没有“前途”的研究方向,如今却潜力无限。神经科学国家重点实验室再次展示了“慧眼识珠”的本事。

“科学问题本身的确很重要,但如果没有一个好的平台去做事,就永远不可能成功。”周嘉伟很庆幸,从一开始就选择了神经科学国家重点实验室这个平台。

“过去20年,中国的神经科学突飞猛进,可我们的顶尖人才仍然很稀缺。在这种情况下,如何发现人才、用好人才就格外关键。”杜久林强调,科研平台最应该坚持的,就是认准有能力、有潜力的人,给他们以最大程度的稳定支持,不让他们为了到处“讨钱”,无谓地消耗掉最宝贵的时间和精力。(胡珉琦)

神经科学国家重点实验室简介

神经科学国家重点实验室2007年经科技部批准筹建,2009年通过验收正式成立,2011年和2016年两次参加全国生命科学领域国家重点实验室评估,均获得优秀。

实验室定位于神经科学的基础研究,瞄准优博网址神经科学研究发展前沿和国家人口健康发展需求,以揭示脑功能的神经基础为突破口,从分子、细胞、环路和整体水平全面解析脑功能的神经基础,发展生命科学研究通用的技术和方法,以期揭示大脑的工作原理和脑重大疾病发生的机制,为类脑人工智能领域的发展提供脑科学理论借鉴,为神经系统疾病的防治提供理论基础。

实验室围绕主要研究目标,设立神经系统发育、神经信息处理和神经疾病机理三个研究方向,已在神经发育与突触可塑性、认知功能的神经机制、大脑衰老的分子调控机制、体细胞克隆猴技术及其应用、新型基因编辑技术研发及应用等研究方面取得了重要进展,成为国内神经科学领域公认的创新基地和人才培养高地,引领中国神经科学的发展。

《中国科学报》 (2020-10-13 第4版 聚焦)
 
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